魏茨曼“细胞垃圾”研究或有助于对抗抗生素耐药性

雷霍沃特魏茨曼科学研究所的一项研究拓展了我们对人体先天防御机制的理解，并为应对日益严重的抗生素耐药性威胁提供了新途径。

就像人类产生大量垃圾一样，我们的细胞也在不断处理受损或不再需要的蛋白质。细胞废物处理系统——蛋白酶体——以其在蛋白质降解和回收中的核心作用而闻名。早在三十年前，研究就表明，这一过程的产物——称为肽的短蛋白质序列——可以展示在细胞表面，帮助免疫系统识别威胁。

魏茨曼科学研究所的研究人员在《自然》杂志上发表的研究中，揭示了蛋白酶体在免疫机制中的新作用。他们发现，蛋白酶体分解蛋白质时释放的一些肽能够直接杀死细菌。

几年前，魏茨曼科学家开发了一种创新技术，能够在蛋白酶体中进行“垃圾挖掘”，追踪人类疾病中的蛋白质降解过程。利用这一技术，他们发现了一种新的蛋白酶体降解肽的作用，作为抵御细菌感染的第一道防线，充当“天然抗生素”。

研究团队发现，许多降解产物与先前确定的抗菌肽序列相匹配。这些抗菌肽是先天免疫系统的关键组成部分，充当抵御细菌、病毒和寄生虫的第一道防线。通过算法分析人体所有蛋白质，研究人员在92%的人类蛋白质中识别出具有潜在抗菌特性的肽，估计有超过27万种以前未知的肽可能在蛋白质分解时释放，代表了一个巨大的未开发天然抗菌剂库。

研究还发现，蛋白酶体在细菌感染期间显著增加了这些肽的产生。实验表明，抑制蛋白酶体功能的细胞在感染沙门氏菌后，细菌大量繁殖；而在正常功能的蛋白酶体中，如果产生的肽被破坏，细菌同样会大量繁殖。

在小鼠实验中，使用蛋白酶体衍生的肽治疗显著减少了细菌数量，减轻了组织损伤，并提高了存活率。研究人员惊讶地发现，单一大剂量使用这种天然肽的效果与强效抗生素相当。

研究团队最兴奋的是发现细菌感染会使蛋白酶体进入“涡轮模式”，改变其蛋白质切割模式，优先产生具有抗菌特性的肽。这一发现揭示了以前未知的免疫机制。

研究人员认为，天然肽可以用于增强免疫力低下患者的免疫防御，如器官移植受者或癌症患者。随着抗生素耐药性继续构成重大公共卫生挑战，这一发现不仅重新定义了我们对细胞免疫的理解，还为基于天然机制的创新疗法铺平了道路。

然而，Merbl提到，确定这些肽在患者身上的效果是否相似可能需要很长时间。除了临床意义，Merbl表示，最大的兴奋在于发现了一种由蛋白酶体调节的基本细胞机制，与以往已知的任何机制都不同。

“这项研究强调了技术创新与基础研究如何以不可预见的方式交织在一起。没有分析细胞垃圾的技术，我们就不会做出这一发现，但在开发这项技术时，我们从未想过会发现一种新的免疫机制。”