修补破碎的心脏——UNC官网头条报道华人青年科学家钱莉的开创性成果

图片来自UNC-CH官网

【华人头条卡罗莱纳站楚涵编译报道】

心脏病是美国的头号杀手，但如果有办法再生健康的心脏细胞呢?

因在心肌细胞重新编程再生方面的开创性工作，钱莉获得了2019年Hettleman学术和艺术成就奖。

钱莉习惯给人惊喜。当她关于心肌细胞重新编程的革命性研究首次在科学界出现时，她的发现一度让人不可思议。

钱莉在采访时说到：“我还记得当我在《自然》杂志发表第一篇文章时，我在国际会议上与人讨论我的研究成果，结果面临了很多的质疑、担心和疑惑。大家疑惑，这怎么可能是真的呢？这样革命性的突破也好得太不真实了。”

现在已经没有人再质疑她了，钱在McAllister 心脏研究所成立的实验室正在改变心脏受损病患们的命运。这项研究可以让心肌梗塞病变后留下的“不跳动”的瘢痕组织，转变为正常心肌细胞恢复“跳动”功能。

在心脏病发作或心脏损伤后，称为成纤维细胞的结缔组织细胞被激活来愈合和修复伤口。由此产生的瘢痕使心脏变硬，并限制了器官有效泵血的能力。

钱的实验室最近公布了一种改变人类受损心脏细胞组成的新方法——利用病毒作为信使，把精心挑选的DNA混合物送到心脏的瘢痕组织，触发成纤维细胞转变成健康的肌肉细胞。

来自UNC网站钱莉介绍专页

10年前，作为一名博士后，钱莉开始研究如何对小鼠成纤维细胞进行重新编程。她的初步研究发表在2012年的《自然》杂志上，并被美国心脏协会列为当年“心脏病和中风研究的十大进展”。同年，她将研究成果带到了卡罗来纳州。现在，她是病理学和检验医学系的终身副教授，并且是自己实验室的首席研究员，在那里她开始开发自己的心脏细胞修复工作。

她的最新研究成为科学界的头条新闻，但她说，公众的关注度并没有吓倒她。

“对我来说，公众的关注非常令我兴奋。”她说，“我从不感到恐惧或压力。”“科学一直在进步，我们必须接受最新的技术和知识。对于研究人员和实验室而言，始终走在最前沿，使我们有机会更快地推动这一领域的发展，并有望帮助我们找到正确的治疗方法。”

钱莉认为，精准医疗就是未来，治疗应针对患者进行个性化定制。

钱莉本科毕业于复旦大学生命科学院，是密西根大学安娜堡分校博士，在加州大学旧金山分校从事5年博后工作，获得北卡大学教堂山分校教职，去年晋升为终身副教授。

第一个提出并成功实现心脏瘢痕组织“原位再生”，钱莉和她的团队为之奋斗了快10年，一直在不断深入和完善中。

Hettleman学术和艺术成就奖是北卡大学教堂山分校表彰青年科学家的最高奖项。今年获得这个奖项的还有一位华人副教授、同为复旦校友的Grey Wang。他专注于癌症发生的表观遗传变化，发现了治疗这种可怕疾病的潜在新疗法。

来自UNC官网

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【新闻链接】

首届博雅·科学干细胞与再生医学全球杰出贡献奖揭晓
头奖花落华裔女科学家

2016年6月23日晚，由中国企业博雅控股集团和美国《科学》（Science）杂志联合设立的“博雅•科学干细胞与再生医学杰出贡献奖”（Boyalife，Science&ScienceTranslationalMedicineAwardinStemCellsandRegenerativeMedicine） （简称博雅•科学奖）首届颁奖典礼在美国旧金山四季酒店举行。华裔女科学家钱莉获此届博雅·科学奖冠军，以色列科学家Yossi Buganim获亚军。

钱莉博士的获奖论文《‘心碎’的希望：细胞重编程改善心梗小鼠的心肌功能》（《Hope for the brokenhearted: Cellular reprogramming improves cardiac function in a mouse model of myocardial infarction》）已经刊登于2016年6月17日的《科学》杂志上。细胞重编程，将一种体细胞转换成另一种，在过去的十年里给干细胞和再生医学领域带来了巨大影响。如今，它作为一种新颖的治疗人类各种疾病的方法和便于个性化医疗的策略模式带给了人们无限希望。

钱莉博士在复旦大学生命科学院作为䇹政学者及宝钢教育奖多项奖学金得主获得了学士学位后，前往美国密歇根大学安娜堡分校攻读博士学位，在那里师从心脏发育学的奠基人之一Rolf Bodmer教授，发表了多篇关于转录因子和信号通路在心肌细胞命运决定和心脏功能中作用的重要论文。

此后钱莉博士在美国加州大学旧金山分校格拉斯通研究所（Gladstone Institute-UCSF）做博士后，跟随美国艺术和科学研究院（AAAS）院士、美国国家科学院医学院院士Deepak Srivastava教授研究心肌再生。2011年她获得了美国心脏学会(American Heart Association， AHA)青年科学家的最高荣誉Katz Prize in Basic Science Research，成为首位获此殊荣的华裔科学家。次年，她的体内细胞重编程修复心梗的原创性工作发表于《自然》（Nature）杂志，并被AHA评为2012年心脏病研究十大突破之一。

钱莉博士现在所任职的北卡罗来纳大学教堂山分校的医学与公共卫生领域学科享有极高的学术声誉，培养出过6位诺贝尔生理学或医学奖获得者。同一个系的诺奖得主Oliver Smithies曾在2012年她面临8所美国顶尖高校的橄榄枝时，亲自说服她选择北卡大学作为独立的新起点组建自己的实验室。

钱莉博士表示，“我很幸运，遇见了很多优秀的科学家，他们的无私帮助和关怀才让我成长起来，所以我希望能向他们那样，去帮助、鼓励更多的年轻科学家，去帮助研究干细胞、重编码、心脏生物学的其他实验室，凝聚起越来越多的人，共同为同一目标奋斗，才可能会更快取得进展。如果我能从一千个人中影响到一个人，使其成为科学家，那么我就是成功的。”

钱莉博士可谓事业家庭兼顾得体，36岁的她不仅有极强的学术背景，还有两位可爱的女儿和幸福的家庭。

【2017-11-02，微信公号学术经纬，药明康德/报道】

Jiandong Liu/钱莉课题组在今日出版的《自然》杂志上发表论文

▲Jiandong Liu博士（左）与钱莉博士（右）（图片来源：北卡罗莱纳大学教堂山分校）

近年来，我们在成纤维细胞的重新编码上取得了一系列可喜的成果，并能将它转化为一系列不同的细胞类型。然而，成纤维细胞如何逐渐改变自己的细胞命运，变身为其他细胞的过程依旧不甚明朗。由于重编码过程中的内在异质性和不同步性，我们很难使用常规的基因组学技术去挖掘背后的根源。在这项研究中，北卡罗莱纳大学教堂山分校的Jiandong Liu博士和钱莉博士所领导的团队使用单细胞RNA测序技术来攻克这一局限，获得了小鼠成纤维细胞诱导成心肌细胞过程中，早期的全转录组数据变化。随后，他们利用开发的算法，找到了诱导过程中，分子性质迥异的细胞亚群，并由此描绘出了诱导心肌细胞形成过程中的途径。进一步的研究表明Ptbp1能阻碍成纤维细胞形成心肌细胞特异的RNA剪接模式，表明了它在诱导心肌细胞中的重要作用。与之一致，当Ptbp1基因被抑制后，心肌细胞的诱导效率有所提高。这项研究表明，通过单细胞转录组分析，能让我们找到处于过渡态的细胞亚群，从而找到对于细胞诱导过程至关重要的基因通路。

论文地址：http://www.nature.com/nature/journal/v551/n7678/full/nature24454.html#affil-auth

【2019-06-21，生物艺术】

Cell Stem Cell | 单细胞转录组分析：揭示人成纤维细胞向心肌细胞转化的命运蓝图

以心肌梗死为代表的心血管疾病是人类健康的头号杀手，由于其造成的永久性的、不可逆的心肌细胞损伤，至今未发展出有效的治疗方案。因此，研究和发现一种有效的使心肌细胞能够再生，替代和修复受损心脏组织的方法将为心脏病患者带去治愈疾病的希望。

2019年6月20日，北卡罗来纳大学（UNC）的周阳博士和刘子青博士等在心肌细胞重编程领域开创者之一钱莉教授的带领下在Cell Stem Cell发表了题为Single Cell Transcriptomic Analysis of Cell Fate Transitions during Human Cardiac Reprogramming的研究论文。该论文从单细胞水平描绘了人心肌细胞重编程过程中转录组随着细胞命运转化而发生的改变。研究人员还利用多种统计方法和计算机算法评估了这一转变过程：揭示了细胞命运分叉的“决策点”（decision point），同时预测并且验证了有重要功能的调控因子。

除了描绘整体的重编程图谱外，通过深度挖掘单细胞转录组数据，该研究还为进一步了解人心肌细胞重编程的分子机制提供了大量的线索和研究方向。结合RNA干扰介导的功能实验和筛选，研究人员阐述了病毒介导的免疫反应在人心肌细胞重编程过程中是必不可少的，并且其调控机制和DNA甲基化有关。另外，通过表达谱的相关性分析，多个未知功能的基因沉默被报道可以替代重编程因子之一参与细胞命运的转变。同时，基于重编程响应和非响应途径的差异基因比对，作者还寻找到了正向和反向的分子标记物，将来可用于筛选和富集转化的心肌细胞。

另外，结合钱莉团队于2017年在Nature发表的小鼠心肌细胞重编程图谱，作者利用自建的Cell Fate Index算法对比揭示了心肌细胞重编程在不同种属之间的共性和差异。无论小鼠还是人的重编程都分三个阶段：1）早期对重编程因子的快速响应时期，2）中期克服转化障碍的慢速时期，以及3）晚期加快的心肌命运决定期。然而，人心肌细胞重编程过程中转录组改变的程度和速度都不及小鼠心肌细胞重编程。进一步研究指出，该差异主要体现在缺失心肌细胞成熟所必需的细胞连接（cell junction）和离子通道（ion channel）相关的基因表达。该算法旨在简化和评估细胞命运转变过程中的进度，预计可以广泛运用在其他细胞重编程或者分化过程的研究中。

综上所述，该论文详细描绘了人成纤维细胞向心肌细胞转化的命运图谱，为深入理解心肌细胞再生和细胞命运决定提供了蓝图，并且为该技术的临床应用转化迈出了第一步；同时，本文还展现了综合运用生物学实验，统计学分析以及计算机建模等多学科的方法，深入挖掘单细胞转录组的数据，从而为揭示深层的分子机制提供崭新的思路。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.05.020