第三届钟南山青年科技创新奖获奖者风采 | 王继刚：青蒿素人的追求永不止歇

2015年10月5日，瑞典卡罗琳医学院宣布将诺贝尔生理学或医学奖授予屠呦呦以及另外两名科学家，以表彰他们在寄生虫疾病治疗研究方面取得的成就。这是中国科学家，首次因为在中国本土进行的科学研究而获奖。一时间，屠呦呦、青蒿素、中药的神奇与奥秘，都被更多人所关注。

王继刚

也是在这一年，在新加坡麻省理工学院科研中心的王继刚研究青蒿素作用机理的文章被国际顶级期刊《自然—通讯》（Nature Communications）杂志发表。青蒿素被世界所瞩目，也为他继续研究青蒿素注入了更多信心与勇气。此后，王继刚在青蒿素研究领域不断拓展、延伸，与国内青蒿素研究者们也常常交流互动。2018年，他离开工作多年的新加坡，回国加入屠呦呦团队。

王继刚致力于研究青蒿素抗疟、抗癌机制及其他中药及天然产物的药物靶标与作用机理，带领团队结合化学生物学、蛋白质组学、代谢组学、分子生物学以及单细胞测序等相关交叉领域的研究方法、围绕药物作用靶点及其作用机制展开系统研究。近年来，他以通讯/第一作者发表IF≥10的高水平SCI论文120余篇，先后主持国家中医药传承创新团队项目、国家自然科学基金的面上项目等国家级、省市级课题10余项；先后获中国民族医药协会科学技术奖、广西科学技术奖二等奖、第三届钟南山青年科技创新奖等奖项……

习近平总书记强调：“深入发掘中医药宝库中的精华，充分发挥中医药的独特优势，推进中医药现代化，推动中医药走向世界，切实把中医药这一祖先留给我们的宝贵财富继承好、发展好、利用好，在建设健康中国、实现中国梦的伟大征程中谱写新的篇章。”

党的二十届三中全会《决定》提出，“完善中医药传承创新发展机制”。如今，王继刚担任中国中医科学院中药研究所青蒿素研究中心副主任，是国家中医药传承创新团队首席科学家，力求在青蒿素的抗疟、抗癌机制中取得更多进展。他被誉为新一代青蒿素人，也是继屠呦呦之后备受瞩目的青蒿素研究专家。

能力越强，责任也越大。王继刚的日程排得满满的，科研、讲座、著书、写文章、编审稿件……工作源源不断地涌来，累吗？当然累，但他深知，做自己感兴趣的事，并且能做出一定的成绩，而这项成就能惠及更多人、造福人类。他就觉得一切都是值得的。

王继刚小时候喜欢画画，而且受过专业训练——如果按照这条路往前走，他很可能成为个艺术家。他看待事物敏锐，总能直抵本质，有很高的审美与鉴赏力，这些也得益于童年的绘画经历。

“我的父母秉持的教育理念就是自由宽松，他们不干涉我的选择，相信我。”王继刚说，“上了高中后，我开始对生物感兴趣，加上学习成绩也不错，在校期间参加生物学竞赛，取得了很好的名次，被保送到了华南理工大学生物学专业”。2000年前后的高考生们，或多或少都受过“21世纪是生物学的世界”这句话的影响，那里还有很多未知领域等待探秘。

本科毕业后，王继刚考取了南方医科大学的病理生物学硕士研究生，后到新加坡国立大学攻读药理学博士学位。他一向对中草药的药理学感兴趣，对国内最有名的几种传统中药都进行了深入研究，比如咖喱、雷公藤等等，对每种药物治疗的病症也如数家珍。青蒿素当然也在他的研究之列。

青蒿素抗疟和砒霜治疗白血病被认为是中国医药对现代医学最重要的两大贡献。然而长久以来，前沿的青蒿素机理研究工作成果都是由法国、英国和美国科学家所做出的，而青蒿素在中国的药用可以追溯到数百上千年前，王继刚认为，青蒿素研究大有可为。他很幸运，短短几年间就在青蒿素的机理研究方面有所斩获，他的研究成果获得了同行关注。此后，他专注于青蒿素研究，越走越深。

“要走科研这条路首先要有热爱，没有热爱很难坚持，日复一日的重复换来的很可能是挫败。需要不停地思考、试错，当意识到步入死胡同时能及时掉转回来，重新调整。”王继刚说，做科研需要做冷板凳的准备，以及百折不挠的抗挫力。可能忙忙碌碌很长时间，投入大量的时间和精力，依然颗粒无收。有些很优秀也很努力的科研工作者一辈子也出不来成就，从这个角度来说，科研这条路也是一条名副其实的“窄门”。但是如果有热爱，能够享受到这个过程，这条路还是值得走下去。

这么多年来，支撑王继刚夜以继日在科学道路上狂奔的，也是热爱。

解谜青蒿素抗癌机制

半个世纪以来，青蒿素、双氢青蒿素、复方蒿甲醚、双氢青蒿素哌喹片……青蒿素和它的衍生物在抗疟临床得到广泛应用，并走出国门，最终影响了世界。历经半个世纪，青蒿素对全球疟疾防治功不可没，但其治疗疟疾的深层机制仍模糊不清。尤其是青蒿素的抗药性，也是全球抗疟面临的最大挑战。

王继刚和团队一直致力于找出青蒿素作用机理，破解其耐药性，扩大青蒿素类药物的适应症。他们经过多方实验，终于在2019年取得了突破性进展。王继刚介绍到，团队采用化学生物学方法，研究血红素激活青蒿素的过程，发现激活的青蒿素可与疟原虫的100多种蛋白以共价键结合并使之烷基化，破坏疟原虫的诸多生命过程，从而杀死疟原虫。血红素激活的多靶点学说已得到国际抗疟学界的认同，对揭示青蒿素抗疟的深层机理、耐药现象并促进更有效的临床用药等意义重大。

在此基础上，王继刚团队又持续深入研究，基于ABPP的光亲和标记策略合成了一种具有光亲和特性的青蒿素探针，探索了疟原虫中青蒿素的潜在靶蛋白(乳酸脱氢酶、磷酸丙糖异构酶、甘油醛-3-磷酸脱氢酶) 和结合模式，发现青蒿素可以通过共价和非共价修饰与疟原虫蛋白结合，共同发挥青蒿素的抗疟作用。同时，他们利用无需对药物进行结构修饰的生物物理技术-细胞热转移分析（CETSA）方法对青蒿素的关键抗疟靶标(延长因子-α、过氧化物蛋白、磷酸乙醇胺甲基转移酶、乙醇胺激酶)和潜在的作用途径进行了探究，表明青蒿素可能通过干扰氧化应激、脂质代谢和蛋白合成产生抗疟作用。利用多组学策略对疟原虫Kelch13基因突变导致的青蒿素耐药进行了深入研究，揭示了青蒿素耐药发生和疟原虫在红细胞内三个独特的生活周期（环期、滋养体期、裂殖体期）存在相关性，其中环期作用靶标最少，可能是导致药物敏感度降低的原因。对青蒿素在不同虫株中的靶标和阶段异质性及其与耐药机制的关联进行解析，阐释了Kelch13突变型恶性疟原虫的部分耐药机制。并发表了多篇具有国际影响力的论文。

除了青蒿素抗疟研究之外，王继刚团队还十分关注青蒿素的抗癌等功效。“青蒿素的抗癌机制与抗疟机制有异曲同工之处，即相比于正常体细胞，肿瘤细胞中血红素的合成更加旺盛，从而激活了青蒿素或其衍生物，随后激活的青蒿素以多靶点方式杀灭肿瘤细胞。”

研究青蒿素的同时，王继刚也将部分注意力投向其他中草药。比如，从迷迭香中提取的迭香酸 (RA) 的天然产物，被王继刚团队证明对肾脏损伤和功能障碍具有治疗作用；从雷公藤中分离出来的活性成分雷公藤内酯醇 (TP)，通过激活内皮细胞免疫和破坏成纤维细胞来损坏血管功能。这项研究加强了对TP诱导肾毒性发病机制的理解，并为发现改善TP相关肾毒性的新治疗靶点提供宝贵线索……他的研究领域深而广，致力于将中草药的药用机制深入发掘，用以更多的疾病治疗。

驱动前行的责任心与毅力

“屠老师从中药古籍当中筛选出来了上千个中药方剂来进行抗疟测试。其中分离出来了380多个中药单体。最终，在青蒿的提取物当中，屠老师发现了一种有效的抗疟成分。”2021年，王继刚在电视节目《生命线》中详细讲过这个故事，屠呦呦发现，以传统水煎的方式，提取青蒿的有效成分，可能会破坏青蒿中的抗疟成分，她由此采用了低温乙醚（冷浸）的方法成功地萃取出了青蒿素。为了验证青蒿素在人体中的安全性和有效性，屠呦呦和另外两名研究员以身试药，经过一周的观察后，3人均未出现药物副作用，人体试验成功了。

王继刚（右）外出访学

为什么要以身试药？王继刚曾问过屠呦呦，屠老师的回答也让王继刚为之震撼：“我作为一名共产党员，如果我不出来谁出来呢？”

这也让王继刚思考作为一名科研工作者的驱动力与责任心。2021年6月30日，世界卫生组织发布新闻公报称，我国正式获得世卫组织消除疟疾认证。这意味着我国已经彻底消灭了疟疾这一疾病，但是青蒿素的研究工作并未因此而停止，反而加快了，更为迫切了。因为在非洲等其他地区，还有大量的人死于疟疾。医药研究成果不属于个人，甚至也不仅仅属于国家，它属于全人类。研发一种新药物，就有可能拯救千千万万人。这也是王继刚孜孜不倦地在科研道路上前行的动力所在。

为此，他可以没有周末，没有午休，一天要处理十几个乃至几十个电话信息，好几个项目同时进行。一个事情追赶着另一个事情，他停不下来，也不愿意停下来。对科学研究，他始终葆有着好奇与热情。“做着自己喜欢的事情，并且碰巧有一些成就，能够帮助到很多人，这已经很幸运。”他充满感恩。

他可以忍耐长期出差，从一列高铁辗转另一列高铁，时间掐着分钟计。随着在青蒿素研究领域的影响力越来越大，邀请王继刚做讲座和合作的学校、机构越来越多，他感觉时间也越来越不够用。他尽量拒绝一些对科研本身没有助力的事情，只想把时间用在刀刃上。

他几乎没有什么业余时间，最理想的休息方式是能睡到自然醒，可以多刷几遍他喜欢的电影，比如《肖申克的救赎》、《指环王》，当激荡人心的熟悉音乐响起，经典老片中主人公身上所蕴含的力量与美好、对自由的追求、面对挫折再站起来的勇气都会让他激动。“每一次看都有不同感受，每一次看都有新的触动。”王继刚说。就像他一直在研究的青蒿素，看似普通的小草，仿佛也涵纳着整个宇宙的奥秘，等待着他去勘破，去解释。